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半导体激光脱毛机注册技术审查指导原则

发布时间:2022-07-07 10:00:42 来源:火狐体育投注 作者:火狐体育在线投注

  本指导原则旨在指导注册申请人进行半导体激光脱毛机的设计开发及注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门提供参考。

  本指导原则是对半导体激光脱毛机的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由并提供相应的科学依据,依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

  本指导原则是供申请人和审评人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证、确认资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

  本指导原则基于医疗器械安全有效基本要求清单思路撰写,结合风险管理,从风险控制的角度出发提出设计开发和技术审评过程中的关注点,从而提示申请人在设计阶段考虑产品安全有效性的要求,真正将安全有效的理念融入到产品研制过程中,从而使所有风险及非预期影响最小化并可接受,保证在正常使用中受益大于风险。本指导原则应结合《医疗器械安全有效基本要求清单》共同使用。

  本指导原则在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

  本指导原则适用于在医疗机构中使用,用于减少人体多余毛发的半导体激光脱毛机。根据2017年发布的《医疗器械分类目录》,产品分类编码为09-03-01(物理治疗器械-光治疗设备-激光治疗设备)。

  依据《医疗器械通用名称命名规则》,产品名称一般由一个核心词和不超过三个特征词组成,半导体激光脱毛机核心词为“脱毛机”,特征词为半导体激光,产品名称建议为半导体激光脱毛机,如有不同于以上的产品名称,例如增加其他的特征词,应提供产品名称命名依据。

  半导体激光脱毛机产品结构组成可描述为主机+治疗手具+其他附件的形式。主机一般包括激光器冷却装置、激光电源、控制装置、防护装置等;控制装置包括控制器件和操作面板等;治疗手具包括皮肤冷却装置、激光传输装置、激光触发装置、目标指示装置等,申请人可根据产品实际情况描述;其他附件包括脚踏开关、激光防护眼镜等。半导体激光器可能在手具中,也可能在主机中,申请人应根据实际情况在综述资料中明确。若同一注册单元包含多种规格型号脱毛机,列表说明各型号之间的异同。若同一主机包含多个治疗手具,应明确各个治疗手具的名称及规格型号(如有),列表说明各手具之间的异同。

  申请人应在综述资料中提供产品结构组成的彩色图片,包括每个型号主机的外观图、操作面板图、治疗手具的外观图及内部结构示意图。

  根据产品自身结构特点阐述各关键组件的工作原理。如,激光发生的原理、光束传输及控制的原理、冷却的原理等,可结合光路图和/或结构图进行说明。

  半导体激光脱毛机的核心部件是半导体激光器。半导体激光器以不同掺杂类型的半导体材料作为激光工作物质,自然解理面构成谐振腔,通过一定的激励方式,例如在半导体激光器的PN结区加正向电压,在半导体物质的导带与价带之间,形成非平衡载流子的粒子数反转,当处于粒子数反转状态的大量电子与空穴复合时,将多余的能量以光的形式释放出来。由于解理面谐振腔的共振放大作用实现受激反馈,从而实现定向发射而输出激光。

  产品工作原理可根据产品实际研发情况进行描述,例如:半导体激光器经激励电源激励产生激光,通过光束传输装置将激光传输至治疗部位,起到治疗作用。

  半导体激光用于脱毛,主要基于选择性光热作用原理,即特定波长的激光只能选择性被靶色基吸收。在毛囊和毛干中有丰富的黑色素,黑色素分布于毛母质细胞内,并且能向毛干的结构中(髓质、皮质和毛小皮)转移。在特定波长激光的作用下,以黑色素为靶色基,毛干中黑色素在吸收了光能后转化为热能使其温度急剧升高,在脉冲宽度与毛囊组织的热损伤时间相适配的条件下,热能通过毛干内蛋白传导至毛囊隆突部位和毛根部,导致毛囊干细胞或者毛生发部位发生不可逆地损伤,从而有效破坏毛囊组织,使毛发再生减少、再生延迟及再生毛发变细变浅。

  毛囊球部的毛与立毛肌附着处的毛囊上皮细胞形成的隆突部位是去除毛发的两个重要靶部位。应用扩展的选择性光热作用原理,只要选择合适的波长、脉宽和能量密度,激光就能破坏毛囊而不引起邻近组织的损伤。人体毛发及毛囊结构的模式图见图1。

  毛发具有生长周期,分为生长期、退行期和休止期。在生长期,毛母质细胞快速分裂,毛囊和毛干中含有丰富的黑色素,因此对激光极其敏感;在退行期,毛母质退化,毛萎缩;休止期,毛囊与毛分离,毛发脱落。在退行期和休止期毛囊退化,因此对激光治疗不敏感,只有等这些毛发转入生长期后激光才能起作用,所以激光去除毛发需要多次治疗效果才能明显。

  激光作用于毛囊后,出现两种反应:一是短期的毛发生长被阻断(主要通过诱导退化期而实现);二是长期毛发脱减作用,通过终末毛囊(产生毳毛)的微型化或者通过毛囊的变性和纤维化来实现。

  不同波长范围的半导体激光脱毛机应划分为不同注册单元,如不同波长的治疗手具连接同一主机,可与主机作为同一注册单元。

  在产品设计开发及技术审评的过程中,结合半导体激光脱毛机技术特征、适用范围等应重点考虑以下与产品安全有效相关的因素。

  半导体激光脱毛机预期通过向患者提供激光能量以达到治疗目的,如能量过大,可能导致患者皮肤烫伤或瘢痕;如能量过小,则可能无法达到脱毛的目的。因此能量输出的范围、准确性、稳定性及均匀性对于治疗的安全有效性至关重要。在产品设计开发过程中确定设计输入时,应对能量与组织的量效关系、输出能量参数的设定进行充分的调研和研究,并进行验证和确认,使设计输出的激光能量满足适用范围的要求。同时在产品生产过程中对输出能量进行检验。与输出能量有关的参数至少应包括:脉冲宽度、终端能量密度、重复频率、光照均匀性等。

  激光器在主机内的,激光一般通过光学传输系统到治疗手具内经整形后从激光窗口输出;激光器在治疗手具内的,激光则经光学系统整形后从窗口输出。如光学系统中有导光晶体,申请人应说明导光晶体的材质、尺寸和作用。

  应在产品研究资料中明确输出参数的确定依据,可参考已上市同类产品、已发表的文献并结合临床调研、动物实验确定,可通过检验GB 9706.1-2007和GB 9706.20-2000中第八篇“工作数据的准确性和危害输出的防止”等标准条款要求的符合性,验证能量输出的准确性和稳定性,通过动物实验、临床评价等确认激光能量的安全有效性。

  半导体激光脱毛机可通过能量控制机制调节不同的输出,能量控制机制一般由主机上的控制器件和操作面板、手持式和脚踏式开关(若有)、软件等共同实现,用于控制和调节光能量的输出强度、脉冲宽度和治疗时间等参数。产品应能精确的设定并维持其输出能量,

  在产品设计开发过程中应采取措施减少误选高强度输出、意外输出、输出不当的可能性,例如超出安全能量上限的断电、能量相关参数(如电流)的实时监测、治疗参数的再次确认、输出剂量(如脉冲个数)的监测、在说明书中建议使用者从低能量开始观察治疗效果后再确定治疗参数等,并对采取措施的有效性进行验证。申请人同时应对控制软件进行验证确认,确保输出能量与设定能量一致。申请人应在注册申报资料中详细说明激光的输出及调控的原理,如光输出波形调控(输出波形图)、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲串中的脉冲个数调控等能量调节方式,并按照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的要求提交软件相关的资料,包括验证、确认报告。

  一些半导体激光脱毛机可能会包含关于能量控制的特殊功能,如黑色素读取器,通过测量皮肤黑色素含量,为医生设定初始治疗能量提供参考。

  对于这些特殊功能,申请人应在综述资料中提交特殊功能的工作原理、功能的详细介绍,在性能研究资料中说明其确定依据,在产品技术要求中制定相关要求,并提交其验证确认资料。

  由于半导体激光脱毛机属于通过输出能量进行治疗的产品,在长时间使用过程中产生热能,设备(含治疗手具)的表面可触及部分可能因超温导致使用者和患者烫伤,甚至引发火灾。同时激光器过热可能导致设备工作异常,因此申请人在产品设计时应加入冷却装置,考虑激光间歇运行模式、设计合理的散热系统等以控制超温导致的热危害。同时为了防止皮肤吸收激光能量后过热导致不适或者烫伤,申请人应给出控制热危害的措施,例如治疗手具中包括皮肤冷却装置、采用外部冷却装置或者采用真空负压技术等。

  申请人应在综述资料中明确激光冷却装置的冷却对象,如是激光器冷却装置还是皮肤冷却装置。说明冷却的方法原理(如水冷、半导体制冷器等),提供冷却装置的结构图。激光器冷却装置若为水冷方式,还应说明激光器的绝缘方式及方法。对于皮肤冷却装置,如有精确控温、温度监测功能,应明确温度控制范围并提供设定依据,提供实现的原理框图,列明主要电子元器件。申请人应对激光器冷却装置和皮肤冷却装置的冷却效果进行验证/确认,同时产品应符合GB 9706.1-2007中42章超温的要求。

  设备传输激光能量至人体皮肤,申请人在设计时应当考虑尽量减少患者、使用者和他人在激光辐射中的暴露,同时不影响其功能。

  申请人应按照GB 7247.1-2012和GB 9706.20-2000第32章光辐射的要求进行设计,确定激光(包括治疗激光和指示激光(如适用))分类,明确激光辐射发射指示器指示方法。如采用瞄准光作为目标指示装置,瞄准光功率应符合GB 9706.20-2000第32章f条款要求。同时应对操作者和患者提供防护措施,通常的防护装置包括在产品上安装激光器防护罩、操作者和患者配戴防护滤光器(如防护眼镜)等。申请人应提供防护装置的来源及相关技术参数,如包含防护眼镜,可参考YY0845-2011的要求并提供检测报告,提供激光辐射防护符合要求的验证报告。

  半导体激光脱毛机在设计时通常含有开关电源等电磁骚扰源,有害的电磁辐射不仅污染了人类的生存环境,威胁医护人员和患者健康,也会影响其他医用电气设备的正常工作。设计和生产时应当具有减少产生电磁辐射的方法,例如采用接地、滤波、屏蔽等技术,减少患者、使用者和他人暴露于非预期辐射的风险。应按照YY 0505-2012标准的要求对电磁辐射的符合性进行检验并提交检测报告,发射试验时应合理选择工作模式,以确保产品处于最大发射状态。

  半导体激光脱毛机为有源医疗器械,产品设计和生产应保证产品在按要求进行安装和维护后,在正常使用和单一故障状态下,患者、使用者和他人不因漏电流过大、绝缘失效、可触及的金属部件带电等而遭受意外电击。

  申请人应按照GB 9706.1-2007 和GB 9706.20-2000第三篇、第九篇和第十篇的相关要求进行设计和生产,并提交检测报告,同时应在产品技术要求中明确产品11项安全特征。

  半导体激光脱毛机一般具有脚轮,属于移动式设备,其治疗手具也可在一定范围移动,冷却系统中含有水泵为振动源和噪声源等。申请人在设计和生产时,应当考虑保护患者和使用者免于承受因移动时遇到阻力、不稳定部件和运动部件等产生的机械风险,并采取措施将振动和噪音导致的风险降到最低。如治疗手具需要用户连接,则产品设计应尽可能降低操作和错误连接的风险。

  申请人应分析产品机械危害可能导致的风险并采取相应的风险控制措施,并对风险控制措施的有效性进行验证,同时应提交证明产品符合GB 9706.1-2007第四篇的要求的检测报告。

  半导体激光脱毛机治疗手具头端与患者皮肤直接接触,如接触部分材料生物相容性不符合要求,则可能出现致敏或皮肤刺激等现象。虽然临床使用中通常会在患者的皮肤上涂上一层冷凝胶,但治疗手具头端仍存在接触患者的可能性,因而在设计开发过程中,需根据GB/T 16886.1-2011标准的要求,对与患者接触部分的材料的生物相容性进行评价研究,至少考虑以下方面的要求:细胞毒性、致敏、皮肤刺激。并按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》(国家食品药品监督管理总局2014年第43号公告)附件4中五(二)的要求提交注册申报资料,说明产品组成中与人体接触部分的材料,各材料的性质,相关的风险(是否耐受、是否安全、是否可长期使用、是否有皮肤刺激),进行了哪些生物学试验及试验结论,豁免生物学试验的理由和论证可参考《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》(国食药监械[2007]345号)中的附件2出具。

  1.生物相容性评价应对成品中的材料而不是原材料进行评价,应考虑其可能的相互作用,且部分材料生产加工过程可能引入或产生新的物质、或改变材料的性质,从而影响材料的生物相容性结果。如器械不能以整体用于试验时,应选取最终产品中各种材料有代表性的部分按比例组合成试验样品。

  2.医疗器械生物学评价中涉及生物学试验的,其生物学试验报告由申请人在申请注册时作为研究资料提交。生物学试验报告应体现产品名称和型号,与申报产品对应。如生物学评价研究资料中使用其他产品的生物学试验报告,应就生物学试验产品与申报产品的差异性(原材料及来源、生产工艺等)对生物相容性的影响进行评价,如评价资料不足以证明申报产品的生物相容性,应当考虑重新开展生物学评价。

  治疗头端与患者接触,存在感染风险。因治疗头属于表面接触器械,按照《医疗机构消毒技术规范》(2015年版)要求,感染风险为中度,应采用达到中水平消毒以上效果的消毒方法。申请人应在设计开发过程中对消毒效果进行验证,在说明书中明确推荐的消毒工艺,并在申报资料中提供消毒工艺确定的依据。

  半导体激光脱毛机在使用过程中,部件、元器件会逐渐损耗或老化,同时受环境因素影响,可能导致产品特性和性能的退化。但在其整个生命周期内,在正常使用和维护情况下,产品特性和性能的退化程度不应影响其安全性和有效性。

  申请人应对产品使用期限进行研究并提交研究资料,研究资料应能证明激光脱毛机经过加速老化/疲劳试验后,在申请人声称的使用期限内产品性能和安全仍符合预期的要求。设备中如包含可更换的部件或附件,应明确更换周期并提供相应的研究资料,同时应在说明书和标签中明确产品的生产日期和使用期限,可更换部件的更换周期、产品保养及维护方法。使用期限的试验方法和试验报告可参考《有源医疗器械使用期限技术审查指导原则》。

  产品预期用于含有丰富电磁骚扰源的医疗环境中,比如磁场、外部电磁效应、静电放电等,设计和生产时应当确保产品具有足够的抗电磁骚扰能力,例如采用瞬变干扰吸收器件、隔离变压器等以保证产品按照预期运行,不会因受到外部环境的电磁干扰而出现能量输出不稳定等现象。应按照YY 0505-2012标准的要求对抗扰度的符合性进行检验并提交检测报告,抗扰度试验时识别的产品基本性能建议包含但不限于以下内容:

  (2)无非预期的输出(主要从安全角度考虑,例如:不能有设置模式的改变或待机下有能量输出的现象发生)。

  产品的设计、生产和包装应当能够保证在说明书规定的运输、贮存条件下,环境变化(例如压力、温度、湿度、加速度等)不会对产品特性及性能造成不利影响。

  申请人应提交环境试验研究资料和包装研究资料,对包装和产品进行模拟试验,模拟在贮存和运输、分销过程中,遇到极端情况时,例如环境(温湿度、气压等)变化、跌落、振动、加速度等,产品不会发生性能、功能改变,包装系统具有保护产品的能力。经过模拟试验后,观察包装外观是否有不可接受的异常现象,对产品进行性能功能测试,证明运输和环境测试后产品能够保持其完整性和功能性。说明书中应给出运输贮存条件和工作环境要求,并给出特殊情况下(搬运等)的注意事项。

  激光产品如操作不当,轻则可能导致人员伤害,重则可能引发火灾。产品在设计时应考虑尽量避免因设计缺陷可能引发的使用错误,考虑环境和可用性,减少由于人为因素对患者、使用者或他人造成危害的风险以及错误操作的风险,人机交互界面应友好,易操作,参数设置便于操作者理解,标签标识应清晰易懂。申请人应向用户提供必要的培训,并在说明书中明确操作者资质要求,详细说明产品的使用方法、操作规范,治疗可能存在的风险和副作用以及其他必要的警告和注意事项等。说明书中信息应充分且便于理解。

  申请人可参考标准IEC 60601-1-6,考虑人因工程,使设备的操作符合用户要求,说明设计和生产过程中采取的风险控制措施并提供相关研究资料。说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)、GB 9706.1-2007、GB 9706.20-2000以及GB 7247.1-2012的要求。

  申请人在设计和生产过程中应遵循安全原则并兼顾现有技术能力,充分识别已知或可预期的危害并且评估预期使用和可预期的不当使用下的风险,并尽可能在设计和生产中采取相应的风险控制措施消除风险,采用充分防护尽可能地减少剩余风险,并对风险控制措施的有效性进行充分的验证、确认,确保产品符合安全有效基本要求。

  举例:适用于毛发增多症或多毛症患者。同时应明确皮肤类型。皮肤类型通常采用 Fitzpatrick 分型,根据皮肤对日光照射后的灼伤或晒黑的反应特点不同,共分为I-VI型,见表1。中国人群多为III~V型。半导体激光的靶色基是黑色素,应根据皮肤类型、毛发颜色等特征选择合适的治疗参数。

  申报产品的性能参数和功能应能满足产品适用范围的要求,适用范围应与临床评价资料所证明的适用范围一致。

  申请人可通过临床评价的方式对产品的安全有效性进行确认,证明其在正常使用条件下,可达到预期性能,满足适用范围的要求。临床评价可通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价或通过开展临床试验进行评价。

  如选择同品种比对路径,则设计确认是通过同品种产品临床试验或临床使用获得的数据间接论证。申报产品与同品种产品在基本原理、结构组成、制造材料(与人体接触部分的材料)、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面应基本等同,申报产品与同品种产品的差异不对产品的安全有效性产生不利影响,可视为基本等同。

  不同产品带有不同的手具,应对比各功能、模式的使用方法,例如接触使用和非接触使用,移动式扫描和定点式扫描。

  如皮肤冷却装置不同,皮肤冷却装置是产品防止热危害的风险控制措施,所提供的支持性资料应能证明申报产品和同品种的皮肤冷却装置达到相同的冷却效果,则可认为此差异不影响产品的安全有效性。

  应对比的关键性能功能包括但不限于工作激光波长、功率、能量密度、脉冲宽度、光斑大小、光照均匀性、脉冲重复频率、脉冲个数、冷却方式等。如申报产品相比同品种产品的激光能量增大,可能会带来潜在的安全风险,应提供支持性资料证明激光能量增大后产品依然安全。如激光能量减小,产品有效性可能下降,应提供支持性资料证明能量减小后产品依然有效。

  (2)在申报产品和同品种产品比对过程中出现包括但不仅限于以下项目的差异时,可能对产品的安全有效性产生影响,一般需要通过提交申报产品自身的数据进行验证和/或确认,如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。

  ⑧软件一般用于进行参数控制,根据设置好的参数输出相应的激光类型和能量,但如有其他软件核心功能差异较大,例如临床相关的算法不同(如剂量计算)、温度反馈,则可能对产品的安全有效性产生影响。

  申请人可提供申报产品或同品种产品的临床数据作为临床评价的支持性资料,临床数据包括临床试验数据、临床文献数据、临床经验数据等,具体要求参考《医疗器械临床评价技术指导原则》。

  ①尚无同品种产品上市(如新的波长、新的作用机理等),申报产品为中国境内上市的首个设备,且申请人不能提交证明产品安全有效性的临床数据(包括境外临床试验数据和/或临床文献数据等)。

  ②设备采用了新的关键器件(如新的激光器),该器件具有新的技术特性,并对临床安全有效性有较大的影响,且申请人不能提交证明产品安全有效性的临床数据(包括境外临床试验数据和/或临床文献数据等)。

  ③采用了全新的操作方法,其安全有效性不能通过非临床研究证明,有必要经过临床试验来确认其设计的可用性。

  临床试验设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》,并按照《医疗器械临床试验质量管理规范》,在两个以上(含两个)临床试验机构实施,重点关注以下方面:

  ①临床试验可采用配对设计,即对同一受试者对称的两侧部位先后应用两台不同器械(试验器械与对照器械)进行脱毛。对照器械应优先考虑选择已上市的同类医疗器械,无同类医疗器械时,可选择具有相同适用范围,临床评价指标可比的其他器械,并说明理由。

  ②临床试验的主要评价指标应尽量选择客观性强、可量化、重复性高的指标,有效性评价指标如脱毛有效率、患者满意度。安全性评价指标如不良事件,常见的不良事件有:红斑、疼痛、水疱、结痂、色素沉着斑、色素减退斑、瘢痕。安全性和有效性的评价指标在试验方案中需有明确的定义和可靠的依据,并说明确定的依据。

  ③因器械本身的特点,当研究者和受试者都难以设盲时,对于疗效评价者应设盲,并由独立的第三方对疗效进行评价。

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